Gillian Holroyd est une jeune et belle sorcière qui tient un magasin d'art africain, à Greenwich Village, quartier de la bohème new-yorkaise. L'étrange pouvoir qui lui permet de faire et defaire à sa guise les choses de la vie ne l'empèche pas d'être bien seule en cette veille de Noël. Elle sait que le jour où elle tombera amoureuse, son pouvoir magique disparaitra. C'est alors que le séduisant éditeur Shep Henderson, et locataire du troisième étage, frappe à sa porte, son téléphone étant malencontreusement tombé en panne...

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Manchester, le 4 juin 1976 : Anthony Wilson, présentateur sur Granada TV, assiste à un concert des Sex Pistols. Totalement inspiré par ce renouveau musical, il crée avec ses amis un label indépendant, Factory Records, et signe bientôt avec Joy Division (futur New Order) puis James and the Happy Mondays.

Felicia et Mitzi, deux travestis australiens, et Bernadette, une transexuelle, doivent se produire à Alice Springs. Entre eux et l'hôtel où ils sont attendus s'étend le désert, immense et aride. Les trois amis ne se laissent pas décourager. Ils achètent un bus, qu'ils baptisent Priscilla, et foncent à tombeau ouvert sur les pistes poussiéreuses. Toutes sortes de rencontres émaillent leur périple. Tantôt ce sont de sympathiques aborigènes, nullement gênés par la situation, tantôt des Blancs, à l'ouverture d'esprit beaucoup plus limitée. Le trio arrive enfin à destination. La directrice de l'hôtel n'est autre que l'ancienne et dynamique épouse de Mitzi...

Installé à Paris, Jerry Mulligan, peintre américain, peine à vivre de son art. En voyant ses toiles exposées dans la rue, une milliardaire tombe amoureuse de lui et décide d'être son mécène. C'est alors qu'il rencontre Lisa, une jeune Française dont il s'éprend, sans savoir que celle-ci est déjà fiancée à Henri Baurel, l'un de ses amis...

Bertrand, un riche promoteur, mène une vie paisible. Jusqu’au jour où son homme de confiance, Christian, le fait chanter pour doubler son salaire et obtenir la main de sa fille, dont il est l’amant. Il lui avoue également qu’il le vole depuis de nombreuses années. Les choses se compliquent encore quand la maîtresse de Christian se révèle finalement ne pas être Colette, la fille de Bertrand, mais qu’en revanche, Colette s’avère être enceinte d’Oscar, le chauffeur.

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Un professeur de psychologie est confronté à son esprit rationnel lorsqu'il reçoit une lettre semblant provenir de l'au-delà.

Malgré son physique passablement arrondi, la jeune Tracy n'a qu'une idée en tête : danser dans la célèbre émission de Corny Collins. Par chance, ce dernier assiste à une de ses performances au lycée et lui propose de venir rejoindre son équipe. Tracy devient instantanément une star, s'attirant du même coup la jalousie d'Amber, qui régnait jusqu'ici sur le show.La chance de Tracy tourne lorsque, après avoir été témoin d'une injustice raciale, elle se retrouve poursuivie par la police pour avoir marché à la tête d'une manifestation pour l'intégration des Noirs. Désormais en cavale, ses chances d'affronter Amber au cours de la finale et de remporter le titre de « Miss Hairspray » semblent bien compromises...